Zaviralci tirozin kinaze v terapiji proti raku

Zaviralci tirozin kinaze so zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju raka. Delovanje te skupine snovi temelji na blokiranju določene vrste encimov - tirozin kinaz. Študije v zadnjih 30 letih so pokazale, da ti encimi kažejo povečano aktivnost znotraj neoplastičnih lezij. Zaviralci tirozin kinaze se uporabljajo pri ciljni terapiji proti rakavim celicam.

Kazalo

1. Kaj je farmakoterapija raka?
2. Kako nastanejo neoplastične spremembe?
3. Kakšna je funkcija tirozin kinaz?
4. Kakšni so učinki poškodb delovanja tirozin kinaz?
5. Kako delujejo zaviralci tirozin kinaze?
6. Nereceptorski zaviralci tirozin kinaze
7. Zaviralci receptorske tirozin kinaze
8. Neželeni učinki zaviralcev tirozin kinaze

Zaviralci tirozin kinaze (TKI) spadajo v skupino zdravil, ki so molekularno usmerjena in se uporabljajo pri zdravljenju raka. Kadar se uporabljajo kot del ciljno usmerjene terapije, delujejo selektivno in povzročajo bistveno manj neželenih učinkov.

Kaj je farmakoterapija raka?

Glavna metoda farmakološkega zdravljenja neoplastičnih sprememb je kemoterapija. Zaradi poškodb se lahko rakave celice neomejeno delijo. Prav tako niso predmet naravnega programa celične smrti ali apoptoze. Mehanizem delovanja zdravil iz te skupine temelji na blokiranju delitve celic in sprožitvi njihove smrti.

Glavna težava kemoterapije je, da so citostatska zdravila toksična tako za bolne kot za zdrave celice. Blokirajo delitev celic po telesu. Poškodujejo zlasti tista tkiva, v katerih nastaja velika količina novih celic, na primer kostni mozeg. Ta mehanizem je odgovoren za resne neželene učinke kemoterapije.

Trenutno je iskanje novih zdravil proti raku osredotočeno na snovi, ki bodo čim bolj škodljive za rakave celice, hkrati pa zdravih ne uničijo. Zahvaljujoč velikemu napredku na področju molekularne biologije je mogoče ustvariti zdravila, ki delujejo drugače kot klasični citostatiki. Ta novi pristop se imenuje ciljna terapija.

Ciljna terapija deluje tako, da blokira način prenosa signalov, ki spodbujajo delitev v rakavih celicah. Osredotoča se na specifično škodo pri prenosu informacij in ne na samo delitev celic. Zahvaljujoč temu pristopu so nova zdravila bolj selektivna proti rakavim celicam kot klasična citostatika. Takšni pripravki so zaviralci tirozin kinaze.

Kako nastanejo neoplastične spremembe?

Celice raka nastanejo kot posledica mutacije DNK, torej genskega materiala, ki vsebuje informacije o njihovem pravilnem delovanju. Vendar pa vse njegove poškodbe ne vodijo do nastanka raka. Sprememba mora temeljiti na informacijah in delitvi življenjskega cikla. Zdrave celice se delijo, ko prejmejo signal, da je to potrebno. Če so poškodovani, so podvrženi apoptozi ali programirani smrti. Celice raka nimajo te regulacije in se zato ločijo od nadzora.

Mutacije DNK se lahko pojavijo spontano, same od sebe. Neoplastične spremembe pa najpogosteje povzroča zunanji dejavnik. To so lahko kemični mutageni, torej različne vrste toksikantov, ki imajo toksičen učinek na genski material. Takšni toksini so na primer v cigaretnem dimu. Obstajajo tudi fizični mutageni. V to skupino spadajo različne vrste sevanja, na primer UV.

Tudi onkogeni virusi lahko povzročajo neoplastične spremembe. To je posledica načina razmnoževanja v človeških celicah. Virusi vnašajo svoj genetski material v našo DNK in povzročajo spremembe v njej. Študije so pokazale, da včasih te spremembe sinteze tirozin kinaz. Spremembe te vrste motijo ​​nadzor telesa nad cikli celične delitve.

Kakšna je funkcija tirozin kinaz?

Tirozin kinaze so encimi, ki delujejo kot regulatorni proteini. Uporabljajo se za prenos informacij o osnovnih funkcijah celice, kot so rast, gibanje ali delitev. Zaradi mutacij poškodovane tirozin kinaze pošiljajo napačne informacije, kar vodi do nastanka neoplastičnih sprememb.

Te encime lahko razdelimo v dve skupini: receptorske kinaze, ki se nahajajo na celičnih membranah, in citoplazmatske kinaze, ki se nahajajo znotraj celice. Receptorski proteini, ki jih najdemo v membranah, prejemajo informacije zunaj celice v obliki kemičnih molekul, ki se nanje vežejo. Takšne informacije so lahko na primer klic za začetek delitve celic.

Znotrajcelične tirozin kinaze so odgovorne za prenos signala iz receptorskih beljakovin v celico. Stimulacija kinaz povzroči beljakovinsko kaskado, ki vodi do transdukcije signala v celično jedro. Če gre za informacijo o začetku celične delitve, se bo začela po prenosu s citoplazemskimi kinazami, ki so jih prej stimulirale receptorske kinaze. Ta regulativni sistem zagotavlja nemoteno delovanje vseh zdravih celic v telesu.

Kakšni so učinki poškodb delovanja tirozin kinaz?

Zaradi mutacije se lahko moti ta način prenosa informacij v celici. Mutantne tirozin kinaze nenehno posredujejo informacije o začetku celične delitve. Signalne molekule jih ne uravnavajo. To vodi do nenadzorovanega razmnoževanja celic in posledično do nastanka neoplastičnih sprememb.

Številne maligne bolezni, vključno z levkemijo, kažejo povečano aktivnost tirozin kinaz. Mutirani proteini v teh neoplastičnih lezijah preveč intenzivno absorbirajo in prenašajo signale. To vodi do motenj celičnih procesov, kot sta razmnoževanje in programirana smrt.

Do motene regulacije lahko pride tudi z avtosekretorno aktivacijo encima. Zaradi napake tirozin kinaza spodbuja sintezo lastnih aktivatorjev beljakovin. Ta beljakovina aktivira kinazo, ki ponovno stimulira sintezo aktivatorjev. Tako se ustvari samo-ojačitvena reakcijska zanka. Tovrstne napake pri delovanju tirozin kinaz so med drugim opazili pri raku dojk, raku jajčnikov, raku mehurja in možganih.

Kako delujejo zaviralci tirozin kinaze?

Mehanizem delovanja zaviralcev tirozin kinaze temelji na vezavi teh zdravil na aktivno mesto encima. Tako zdravilo blokira aktivacijo tirozin kinaze. Posledica tega je, da se prenos informacij jedru o začetku nove delitve ustavi.

Zaviralci tirozin kinaze so učinkovita zdravila. Izkazujejo selektivnost proti neoplastičnim celicam, zaradi česar povzročajo manj neželenih učinkov kot klasična citostatska zdravila. Prednost teh zdravil je tudi v tem, da jih je večina peroralno. To poveča udobje sprejema in odpravi zaplete, povezane z intravenskim dajanjem. Zaradi njihove varnosti in sinergijskega učinka so primerni za uporabo skupaj s klasičnimi citostatiki.

Zaviralci tirozin kinaze se zdaj uspešno uporabljajo pri terapiji raka. Raziskave novih zdravil iz te skupine še vedno potekajo. Številni zaviralci tirozin kinaze so v kliničnem razvoju.

Zaviralce tirozin kinaze delimo na nereceptorska in receptorska zdravila.

Nereceptorski zaviralci tirozin kinaze

Zdravila iz te skupine so še posebej aktivna proti rakavim celicam kronične mieloične levkemije in akutne limfocitne levkemije. Ta terapevtska skupina vključuje:

• imatinib - prvo odobreno zdravilo, ki blokira aktivnost tirozin kinaz. Uporablja se za zdravljenje levkemije in neoperabilnega raka prebavil. Zdravljenje z imatinibom doseže visok odstotek remisije z relativno nizkimi toksičnimi učinki. Največja težava pri terapiji s tem zdravilom je odpornost. Med zdravljenjem se lahko razvije, vendar so pri nekaterih bolnikih neoplastične lezije lahko tudi primarno odporne na imatinib. To velja za 20-30% bolnikov, ki se prvič zdravijo
• dasatinib - uporablja se za zdravljenje kronične mieloične levkemije v primerih odpornosti na imatinib
• nilotinib - uporablja se tudi pri odpornosti na imatinib

Zaviralci receptorske tirozin kinaze

Ta skupina zdravil vključuje zaviralce receptorskih kinaz, ki se nahajajo na površini celičnih membran. Glede na vrsto receptorja, na katerega deluje zaviralec, ga lahko razdelimo na tri vrste:

Zaviralci receptorjev za epidermalni rastni faktor se uporabljajo pri zdravljenju malignih novotvorb, npr. Kolorektalnega, materničnega vratu, pljuč in prostate.
Ta kategorija vključuje:

• gefitinib
• erlotinib
• lapatinib

Zaviralci receptorjev vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja blokirajo nastanek novih krvnih žil v neoplastičnih lezijah. Skoraj vsi neoplastični tumorji izločajo vaskularni endotelijski rastni faktor kot odziv na pomanjkanje kisika. Spodbuja tvorjenje krvnih žil na neoplastičnem območju. To omogoča oksigenacijo tumorja in njegovo nadaljnjo širitev. Z uporabo zaviralcev ustreznih tirozin kinaz lahko ta postopek blokiramo. Ta skupina zdravil vključuje:

• semaksinib
• vatalanib
• sunitinib
• sorafenib

Zaviralci receptorjev za rast trombocitov se uporabljajo za zdravljenje mieloične levkemije, glioblastoma in mnogih drugih vrst raka. Uporabljajo se tudi kot imunosupresivi pri revmatoidnem artritisu. Ta skupina vključuje:
tandutinib
leflunomid

Neželeni učinki zaviralcev tirozin kinaze

Neželeni učinki teh zdravil so opaženi pri več kot 70% bolnikov. Na srečo imajo običajno zmerno do blago stopnjo resnosti. Intersticijska pljučnica je resen zaplet terapije, vendar se pojavi zelo redko.
Najpogostejši neželeni učinki:

• driska
• kožne spremembe
• šibkost
• disfunkcija jeter

Literatura

1. Płużański A, Piorek A. Neželeni učinki zaviralcev tirozin kinaze - smernice za obvladovanje. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113–118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. spletni dostop
2. Zaviralci tirozin kinaze v terapiji proti raku - Inhibitorji tirozin kinaze v terapiji proti raku, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, spletni dostop
3. Tirozin kinaze - nov cilj protirakave terapije, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, spletni dostop

O avtorju

Sara Janowska, doktorska študentka interdisciplinarnega doktorskega študija s področja farmacevtskih in biomedicinskih znanosti na Medicinski univerzi v Lublinu in Inštitutu za biotehnologijo v Białystoku, diplomirana farmacevtka na Medicinski univerzi v Lublinu s specializacijo iz rastlinske medicine. Magistrirala je v zagovoru na področju farmacevtske botanike o antioksidativnih lastnostih izvlečkov iz dvajsetih vrst mahov. Trenutno se v svojem znanstvenem delu ukvarja s sintezo novih snovi proti raku in proučevanjem njihovih lastnosti na celičnih linijah raka. Dve leti je delala kot magistra farmacije v odprti lekarni.

Preberite več člankov tega avtorja